تيزيبيلوماب — مثبط TSLP لربو شديد غير مسيطر عليه

تيزيبيلوماب (Tezspire، AMG-157/MEDI-9929) جسم مضاد وحيد النسيلة بشري كامل (IgG2λ) طورته AstraZeneca و Amgen، يستهدف Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP)، سيتوكين مشتق من ظهارة يطلق من خلايا ظهارية مجاري هوائية استجابة لمحفزات متعددة (مسببات حساسية، فيروسات، بكتيريا، فطريات، ملوثات هواء، إجهاد ميكانيكي، دخان). TSLP يعمل في قمة متتالية التهابية ربو بتنشيط أنواع خلية مناعية متعددة: خلايا متغصنة، خلايا ليمفاوية فطرية نوع 2 (ILC2s)، خلايا Th2، خلايا بدينة، خلايا قاعدة، حمضات، وخلايا B، بذلك يقود كل من مسارات التهاب ربو T2 عال (IL-4، IL-5، IL-13 — حمضي، تحسسي) وغير T2 (عدلي، قليل حبيبات).

موافق FDA ديسمبر 2021 في الولايات المتحدة و EMA موافق سبتمبر 2022 في الاتحاد الأوروبي كعلاج صيانة إضافي لربو شديد في مرضى بالغين ومراهقين ≥12 سنة. موافق عبر كل أنماط ظاهرية — أول بيولوجي بدون متطلب علامة حيوية (لا عتبة تعداد حمضة، لا عتبة FeNO، لا عتبة IgE مطلوبة). جرعة: 210 ملغ تحت جلدي كل 4 أسابيع، يعطى كحقنة جرعة واحدة معبأة مسبقاً أو قلم حقن ذاتي، يمكن إعطاء ذاتي بعد تدريب مناسب، في فخذ أو بطن.

آلية: TSLP يربط مستقبل غير متماثل (TSLPR/CRLF2 بالإضافة لسلسلة IL-7Rα) على خلايا متغصنة، ILC2s، خلايا T، خلايا بدينة؛ إشارات منبع (JAK1/JAK2-STAT5) تقود تمايز Th2، تنشيط ILC2، ارتشاح حمضي، إنتاج IgE، والتهاب مجاري هوائية. تيزيبيلوماب يربط TSLP حر بألفة عالية، يمنع تفاعل TSLP-مستقبل وتنشيط متتالية سيتوكين منبع. بخلاف بيولوجيات تستهدف سيتوكينات منبع فردية (IL-4، IL-5، IL-13) أو IgE، تيزيبيلوماب يقطع سيتوكين رئيسي منبع ويوفر تأثير مضاد التهاب أوسع عبر أنواع داخلية ربو.

تجارب سريرية محورية: تجربة PATHWAY مرحلة 2b أسست فعالية وجرعة؛ تجربة NAVIGATOR مرحلة 3 (n=1,061، أعمار 12-80، ربو شديد غير مسيطر رغم ICS-LABA جرعة متوسطة-عالية) — نقطة نهاية أولية معدل تفاقم ربو سنوي (AAER) عبر 52 أسبوع: 210 ملغ كل 4 أسابيع قللت AAER 56 بالمائة مقابل علاج وهمي (0.93 مقابل 2.10 لكل سنة، p<0.001)؛ فائدة متسقة عبر كل مجموعات فرعية بما فيها حمضات دم <300 خلية/μL (تقليل 41 بالمائة)، <150 خلية/μL (تقليل 39 بالمائة)، وحتى مرضى علامة حيوية منخفضة (eos منخفض و FeNO منخفض — تقليل 39 بالمائة في هذه مجموعة مستعصية سابقاً)؛ أيضاً حسنت FEV1 قبل موسع قصبات (+0.13 ل)، استبيان تحكم ربو (ACQ-6)، استبيان نوعية حياة ربو (AQLQ)، قللت عدد تفاقمات شديدة تتطلب إدخال مستشفى أو زيارة طوارئ. تجربة SOURCE مرحلة 3 في ربو شديد معتمد على كورتيكوستيرويد فموي: تقليل OCS 50 بالمائة ملحوظ في 76 بالمائة من مرضى مقابل 51 بالمائة من علاج وهمي. تجربة تمديد DESTINATION أكدت فعالية وسلامة طويلة الأمد حتى 2 سنوات.