متلازمة التهاب القصيبات الطامس (BOS)

متلازمة التهاب القصيبات الطامس (BOS) هي متلازمة سريرية لمرض الرئة الانسدادي التقدمي يتميز بتضييق ليفي للمجاري الهوائية الصغيرة (التهاب القصيبات التضييقي)، تحدث الأكثر شيوعاً بعد زرع الرئة كشكل رئيسي من خلل وظيفة الطعم الرئوي المزمن (CLAD)، وبعد زرع خلايا جذعية مكونة للدم خيفي (HSCT) كمظهر رئوي للمرض المزمن للطعم ضد المضيف (cGVHD). يشير مصطلح 'التهاب القصيبات الطامس' (BO) إلى النمط النسيجي المرضي للطمس الليفي لتجاويف القصيبات، بينما BOS هي المتلازمة السريرية المشخصة بمعايير spirometry بدون اشتراط تأكيد نسيجي. فئات السبب: (1) BOS بعد زرع الرئة — السبب الأكثر شيوعاً، يحدث في 50-70% من متلقي زرع الرئة خلال 5 سنوات بعد الزرع، السبب الرائد للوفيات المتأخرة بعد زرع الرئة. يعتبر ينتج من الرفض المزمن. (2) BOS بعد HSCT — مظهر رئوي لـ cGVHD، يحدث في 5-10% من متلقي HSCT الخيفي، عادة 6-24 شهر بعد الزرع. (3) استنشاق سام: غاز الخردل، أكاسيد النيتروجين، النشادر، الدخان من الحرائق، diacetyl (نكهة الفشار، 'رئة الفشار')، مركبات عضوية متطايرة. (4) عدوى تنفسية فيروسية شديدة: خاصة adenovirus (BOS بعد العدوى وُصف كلاسيكياً في الأطفال)، الفيروس المخلوي التنفسي (RSV)، الإنفلونزا، parainfluenza، الحصبة. (5) أمراض النسيج الضام: التهاب المفاصل الروماتويدي (الأكثر شيوعاً، 1-2% من المرضى)، متلازمة Sjögren، أقل شيوعاً polymyositis، التصلب الجهازي. (6) دوائي المنشأ (نادر): penicillamine، أملاح الذهب، sulfasalazine. (7) مجهول السبب (نادر).

إمراض BOS بعد الزرع: عملية معقدة متعددة العوامل تتضمن آليات alloimmune وغير alloimmune. آليات alloimmune: (1) الرفض الخلوي — حلقات الرفض الخلوي الحاد المتكررة هي عامل خطر رئيسي لتطور BOS. (2) الرفض بوساطة الأجسام المضادة — الأجسام المضادة الخاصة بالمتبرع (DSA)، خاصة ضد مستضدات HLA من الفئة II، تساهم في الرفض المزمن. (3) التهاب القصيبات اللمفاوي — التهاب المجرى الهوائي الصغير المركز. آليات غير alloimmune: (1) مرض الارتجاع المعدي المريئي (GERD) مع microaspiration للحمض والأحماض الصفراوية — تسبب إصابة المجرى الهوائي المزمنة (fundoplication المبكر قد يقلل BOS). (2) العدوى التنفسية — فيروسية (CMV، فيروسات تنفسية مجتمعية) وبكتيرية (استعمار Pseudomonas aeruginosa في متلقي التليف الكيسي). (3) إصابة الإقفار-إعادة التروية عند الزرع. (4) خلل وظيفة الطعم الأولي. (5) تعرض لتلوث الهواء. علم الأمراض النسيجي لـ BO/BOS هو التهاب القصيبات التضييقي: تليف حول القصيبات مع تليف صفائحي تحت المخاطية، تضخم العضلات الملساء، تكاثر الأرومات الليفية، طمس جزئي أو كامل لتجاويف القصيبات. الآفات بقعية، غالباً تشمل القصيبات النهائية والتنفسية، مع توفير نسبي للمجاري الهوائية الأكبر والحشوة الأسناخية. العرض السريري: بداية تدريجية لضيق نفس عند الجهد (قد يكون خفياً ويتقدم ببطء)، سعال جاف، نقص تحمل التمرين، نقص FEV1 على spirometry. التفاقم الحاد مع العدوى قد يسرع الانخفاض. التشخيص: BOS يُشخص بمعايير spirometry، معرفة بتحديث ISHLT 2019 لمعايير CLAD. معايير BOS: انخفاض مستمر (3 أسابيع أو أكثر) في FEV1 بنسبة 20% أو أكثر من خط الأساس بعد الزرع (أفضل قيمتين FEV1 بعد الزرع متوسط)، في غياب أسباب أخرى يمكن تحديدها (التهاب رئوي، انصباب جنبي، مضاعفة anastomotic، متلازمة الطعم المقيدة). FEV1/FVC أقل من 0.7 مع TLC محفوظ (نمط انسدادي، يميز عن متلازمة الطعم المقيدة RAS). تصنيف BOS: BOS 0 (FEV1 أكبر من 90% من خط الأساس)، BOS 0p (محتمل، FEV1 81-90% مع أعراض تنفسية جديدة)، BOS 1 (FEV1 66-80%)، BOS 2 (FEV1 51-65%)، BOS 3 (FEV1 50% أو أقل). التصوير: HRCT يظهر توهين فسيفسائي (كثافة رئة غير متجانسة بسبب احتباس الهواء في الفصيصات المسدودة)، احتباس هواء زفيري (سمة رئيسية، تتطلب CT زفيري)، توسع قصبي (خاصة المجاري الهوائية المركزية)، تثخن جدار القصبات، مع نسيج خلالي طبيعي نسبياً (يميز عن متلازمة الطعم المقيدة التي لها تغيرات ليفية). غسل الأسناخ القصبية قد يظهر التهاب neutrophil. خزعة الرئة (transbronchial غالباً غير كافية، الخزعة الجراحية أكثر موثوقية) يظهر التهاب القصيبات التضييقي لكنها ليست مطلوبة للتشخيص حيث محصول الخزعة منخفض. الفحص يشمل أيضاً تقييم لأسباب أخرى لانخفاض FEV1: العدوى الرئوية (تنظير القصبات مع زرع وPCRs الفيروسية)، مضاعفات anastomotic للقصبات، تقييم GERD (اختبار impedance-pH، تنظير علوي)، اختبار الأجسام المضادة الخاصة بالمتبرع، تقييم لمتلازمة الطعم المقيدة (CT للتليف، نقص TLC).

علاج BOS بعد زرع الرئة: BOS صعب العلاج مع فعالية محدودة للعلاجات المتاحة. الأهداف: تثبيت انخفاض وظيفة الرئة، علاج العوامل المساهمة القابلة للعكس، منع العدوى، تحسين جودة الحياة، تقييم لإعادة الزرع إذا مؤهل. (1) تحسين كبت المناعة: عادة نظام دواء ثلاثي (مثبط calcineurin + antimetabolite + كورتيكوستيرويد). التحول من cyclosporine إلى tacrolimus قد يحسن النتائج. إضافة مثبط mTOR (sirolimus أو everolimus) يستبدل antimetabolite أظهر فائدة في بعض الدراسات. نبضات ميثيل بريدنيزولون للانخفاض الحاد. Antithymocyte globulin (ATG) أو alemtuzumab كإنقاذ للرفض المقاوم. (2) Azithromycin: 250 مغ فموياً ثلاث مرات أسبوعياً هو الآن علاج مساعد قياسي بناءً على دراسات متعددة تظهر تثبيت FEV1 في 30-50% من المرضى (Vos et al.، Verleden et al.). الآلية تشمل النشاط المضاد للميكروبات ضد ممرضات المجرى الهوائي، التأثيرات المضادة للالتهاب (تقلل التهاب neutrophil في المجرى الهوائي)، وتعديل إنتاج المخاط. يجب النظر فيه في جميع المرضى مع انخفاض FEV1 أو BOS. (3) علاج ثلاثي fluticasone-azithromycin-montelukast (FAM): الجمع كان مرتبطاً بتثبيت FEV1 في بعض الدراسات. الكورتيكوستيرويدات المستنشقة وحدها لها فعالية محدودة. (4) Extracorporeal photopheresis (ECP): علاج معدل المناعة مع leukapheresis يتبعه علاج 8-MOP وUVA للخلايا، ثم إعادة التسريب. دراسات متعددة تظهر تثبيت أو تحسن FEV1 في 30-60% من المرضى مع BOS. يعتبر معيار رعاية لـ BOS المقاوم في عدة مراكز. النظام النموذجي: أسبوعياً لمدة 1-3 أشهر، ثم كل أسبوعين، ثم صيانة شهرية. (5) إدارة عدوانية لـ GERD: مثبط مضخة البروتون (PPI) مرتين يومياً، تعديلات النظام الغذائي ونمط الحياة، fundoplication (Nissen fundoplication) لـ GERD الموثق، خاصة مع دراسات pH/impedance إيجابية — كان مرتبطاً بتثبيت FEV1 في بعض الدراسات. (6) علاج العدوى: علاج عدواني للعدوى البكتيرية، الفيروسية، الفطرية؛ علاج قمعي مزمن لاستعمار Pseudomonas المزمن مع tobramycin مستنشق أو aztreonam. (7) علاج الأجسام المضادة الخاصة بالمتبرع: plasmapheresis، IVIG، rituximab، bortezomib للرفض الموثق بوساطة الأجسام المضادة. (8) العلاجات المضادة للالتهاب: montelukast (مضاد CysLT1)، pirfenidone وnintedanib قيد الدراسة. (9) إعادة الزرع لـ BOS الشديد (BOS 3) مع انخفاض تقدمي رغم العلاج الطبي الأقصى في المرشحين المؤهلين مع حالة وظيفية جيدة — النتائج بعد إعادة الزرع أقل من الزرع الأول لكنها توفر سنوات إضافية من البقاء. (10) تأهيل رئوي، علاج بالأكسجين، رعاية ملطفة للمرض المتقدم. علاج BOS بعد HSCT (cGVHD): مبادئ مماثلة مع تحسين كبت المناعة لـ cGVHD (كورتيكوستيرويدات، مثبطات calcineurin، ECP، ibrutinib، ruxolitinib)، azithromycin (لكن لاحظ تحذير FDA بشأن زيادة الوفيات في مرضى HSCT مع BOS، لذا استخدمه بحذر)، رعاية داعمة، وإعادة الزرع المكون للدم نادر. الإنذار: BOS بعد زرع الرئة مرتبط بوفيات كبيرة (50-70% وفيات في 5 سنوات بعد تشخيص BOS)، اعتماداً على معدل الانخفاض والمرحلة عند التشخيص. BOS البطيء المستقر له إنذار أفضل من المرض التقدمي السريع.