التليف الكيسي — علاج معدل CFTR متقدم (إليكساكافتور/تيزاكافتور/إيفاكافتور وما بعد)

التليف الكيسي (CF) مرض جسدي متنحي متعدد أجهزة ناتج عن طفرات ثنائية أليلية في جين CFTR (منظم توصيل عبر غشائي للتليف الكيسي) على كروموسوم 7q31.2، ترميز قناة كلوريد منظمة بـ cAMP معبر عنها في خلايا ظهارية لأعضاء متعددة. عالمياً الأكثر شيوعاً في سكان شمال أوروبا (تردد حامل 1:25، تردد مرض 1:2,500-3,500 ولادة حية)، أكثر ندرة في سكان آسيا وأفريقيا. >2,000 طفرة CFTR محددة، مصنفة في ست فئات وظيفية بعيب جزيئي: فئة I (لا إنتاج بروتين — لاهرئة، إزاحة إطار، طفرات وصل مثل W1282X، G542X، R553X)، فئة II (طي بروتين خاطئ واحتجاز ER مع نقل شاذ — F508del الأكثر شيوعاً عالمياً، موجود في 70 بالمائة من أليلات CF، حذف ΔF508 لـ phenylalanine 508)، فئة III (عيب بوابة — قناة تصل إلى سطح لكن لا تفتح بشكل صحيح، مثلاً G551D، S549N، G178R)، فئة IV (توصيل قناة منخفض — R117H، R334W)، فئة V (عيب وصل مع CFTR طبيعي منخفض — مثلاً 3849+10kbC>T)، فئة VI (استقرار سطح منخفض — c.120del23، 4326delTC).

خلل وظيفة CFTR يسبب نقل كلوريد وبيكربونات معيب عبر أسطح ظهارية مع فرط امتصاص صوديوم ثانوي، ينتج مخاط سميك جاف على مجاري هوائية وأسطح ظهارية أخرى. مظاهر متعددة أجهزة: (1) رئة — انسداد مجاري هوائية مزمن، عدوى متكررة (Staphylococcus aureus، Pseudomonas aeruginosa الأكثر بروزاً، مركب Burkholderia cepacia شديد ضراوة، NTM)، توسع قصبات، تدهور وظيفة رئوية تقدمي، فشل تنفسي (سبب موت رائد سابق)؛ (2) بنكرياس — قصور بنكرياس إفرازي في 90 بالمائة (إسهال دهني، نقص فيتامين قابل للذوبان في دهن، سوء تغذية)؛ (3) سكري مرتبط بـ CF (CFRD) — 50 بالمائة بحلول عمر 30، 20 بالمائة بحلول عمر 30 مع متطلب أنسولين؛ (4) مرض كبد CF (CFLD) — 5-10 بالمائة يطورون تليف كبدي مع ارتفاع ضغط بابي؛ (5) مرض جيوب (التهاب أنف وجيوب مزمن مع سلائل)؛ (6) GI — انسداد عقي في وليدين، متلازمة انسداد أمعاء بعيد (DIOS) في مرضى أكبر، GERD؛ (7) إنجاب — عقم ذكوري من CBAVD (غياب ثنائي خلقي لقناة دافقة) في 98 بالمائة؛ خصوبة أنثى منخفضة؛ (8) عرق — كلوريد عرق مرتفع تشخيصي >60 mEq/L (اختبار عرق Gibson-Cooke pilocarpine iontophoresis).

تشخيص: فحص وليد مع تربسينوجين تفاعلي مناعي (IRT) مرتفع متبوع بلوحة طفرة CFTR وتأكيد بفحص كلوريد عرق؛ تشخيص سريري كلاسيكي مع أعراض CF بالإضافة لكلوريد عرق >60 mEq/L على اختبارين منفصلين (متوسط 30-60 mEq/L يتطلب فحص إضافي)؛ تنميط جيني CFTR لتحديد طفرة (ضروري لأهلية علاج معدل)؛ فرق جهد أنفي وقياس تيار أمعاء لحالات تشخيصية ملتبسة. تسليم رعاية في مراكز معتمدة بمؤسسة CFTR يحسن نتائج بشكل ملحوظ.

علاج معدل CFTR ثور علاج CF عبر عقد ماضي، يحول ما كان يوماً مرض طفولي قاتل بشكل موحد إلى حالة قابلة للإدارة مزمنة مع توقع حياة قريب من طبيعي في من يعالجون مبكراً. متوسط بقاء متوقع لمرضى CF ولدوا في 2020s فوق 60 سنة (مقابل <10 سنوات في 1970s، <40 سنة في 2010s). معدلات هي جزيئات صغيرة فموية تستهدف عيب بروتين CFTR كامن بطريقة محددة لطفرة. معدلات موافقة حالية: إيفاكافتور (معزز)، لوماكافتور/إيفاكافتور، تيزاكافتور/إيفاكافتور، إليكساكافتور/تيزاكافتور/إيفاكافتور (ETI). حوالي 90 بالمائة من مرضى CF لديهم على الأقل أليل F508del واحد يجعلهم مؤهلين لـ ETI.