سرطان الرئة غير صغير الخلايا بطفرة EGFR

سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) بطفرة EGFR هو النوع الفرعي الذي تحمل فيه الخلايا الورمية طفرات منشّطة في جين مستقبل عامل النمو الظهاري. تُمثّل طفرات EGFR نحو 15-20% من السرطانات الغدية في السكان الغربيين وقد تصل إلى 50% في شرق آسيا. السمات السريرية النموذجية: نسيج غدي، إناث، غير مدخنين أو مدخنون خفيفون، ومن أصول شرق آسيوية. أكثر الطفرات شيوعًا حذف الإكسون 19 (45-50%، الأفضل استجابة لمثبطات تيروسين كيناز كأوسيمرتينيب) وطفرة الإكسون 21 L858R (40-45%). تشمل الطفرات الحساسة الأقل شيوعًا G719X في الإكسون 18 وS768I في الإكسون 20 وL861Q في الإكسون 21. تُسبّب إدخالات الإكسون 20 مقاومة للمثبطات القديمة لكنها تستجيب لأميفانتاماب وموبوسيرتينيب. تُعدّ طفرة T790M طفرة مقاومة وتظل حساسة لأوسيمرتينيب.

تجعل طفرات EGFR المستقبل نشطًا بشكل دائم، فيستمر تنشيط مسارات الإشارة في اتجاه التيار (RAS/RAF/MAPK، PI3K/AKT، JAK/STAT) ويعزز تكاثر الورم وبقاءه وتولد الأوعية. تعمل مثبطات تيروسين كيناز — إرلوتينيب، جيفيتينيب، أفاتينيب (الجيلان الأول والثاني)، داكوميتينيب (الجيل الثاني)، وأوسيمرتينيب (الجيل الثالث) — على إغلاق موقع ربط ATP ومنع فسفرة المستقبل. وتقدم هذه المثبطات في NSCLC ذي طفرة EGFR معدلات استجابة أعلى (60-80% مقابل 30%) وبقاءً خاليًا من التقدم أطول (10-19 شهرًا مقابل 5-6 أشهر) وجودة حياة أفضل من العلاج الكيميائي. أثبتت دراسة FLAURA تفوّق أوسيمرتينيب على إرلوتينيب وجيفيتينيب في الخط الأول.

النهج المعياري الحالي: (1) الخط الأول للمرض النقيلي ذي طفرة EGFR — أوسيمرتينيب (فعّال في كل الطفرات المنشّطة وفي الحالات المقاومة بسبب T790M، ويخترق الحاجز الدماغي بقوة، وأظهرت FLAURA2 فائدة دمجه مع العلاج الكيميائي في إطالة PFS). تشمل البدائل: إرلوتينيب ± بيفاسيزوماب/راموسيرماب، أفاتينيب، داكوميتينيب. (2) بعد مقاومة أوسيمرتينيب — قد تظهر تضخم MET (يعالج بأميفانتاماب + لازيرتينيب أو كابماتينيب) أو طفرة C797S أو تحوّل نسيجي (SCLC أو حرشفي)، ويُوصى بأخذ خزعة جديدة مع NGS. تستفيد بعض الحالات من T-DXd (HER2+) أو ساسيتوزوماب جوفيتيكان أو علاج كيميائي + بيفاسيزوماب + أتيزوليزوماب. (3) إدخالات الإكسون 20 — أميفانتاماب (جسم مضاد ثنائي النوع EGFR-MET) وموبوسيرتينيب خياران مخصصان. (4) الإعداد المساعد — في NSCLC ذي طفرة EGFR في المراحل IB-IIIA القابلة للاستئصال أطال أوسيمرتينيب لمدة 3 سنوات بعد العلاج الكيميائي المساعد البقاء الخالي من المرض والبقاء العام (ADAURA). (5) المرض الموضعي المتقدم — يجري تقييم تدعيم أوسيمرتينيب بدلاً من دورفالوماب بعد العلاج الكيميائي الإشعاعي (دراسة LAURA إيجابية). تظهر النقائل الدماغية في 30-40% من حالات NSCLC ذي طفرة EGFR، ويوفر أوسيمرتينيب تحكمًا داخل الجمجمة بفضل اختراقه للحاجز الدماغي.