سرطان الرئة بإعادة ترتيب ROS1

هو نوع فرعي جزيئي نادر يتميز بإعادة ترتيب بنيوي (انتقال أو اندماج) لجين c-ROS oncogene 1 (ROS1)، ويمثل 1-2% من NSCLC. وROS1 مستقبل تيروسين كيناز من عائلة مستقبل الإنسولين يقع على الكروموسوم 6q22، ومن شركاء الاندماج CD74 (44%، الأكثر شيوعًا) وEZR وSLC34A2 وTPM3 وSDC4 وLRIG3. يتمثل ملف المريض النموذجي في السن الأصغر (متوسط أقل من 50) وعدم التدخين والنسيج الغدي مع غلبة طفيفة للإناث. وتتشابه الصورة سريريًا مع NSCLC إيجابي ALK، ويميل كلاهما إلى النقائل الدماغية.

طرق التشخيص: (1) FISH — كشف الاندماج بمسبار قاطع (المعيار الذهبي تاريخيًا). (2) IHC — فحص بالجسم المضاد D4D6 ويُعدّ التلوين الإيجابي تشخيصيًا لأن ROS1 لا يُعبَّر عنه في النسيج الرئوي الطبيعي. (3) RT-PCR — لشركاء الاندماج المحددة. (4) NGS (المعتمد على RNA أو DNA + RNA) — يحدد الشريك المندمج والطفرات المرافقة وقد أصبح المعيار الذهبي. وبسبب التماثل بنسبة 77% بين مجالات كيناز ROS1 وALK، تكون كثير من مثبطات ALK نشطة ضد ROS1. تشمل طفرات المقاومة G2032R (طفرة الجبهة المذيبة، مقاومة لكريزوتينيب وسيريتينيب وإنتريكتينيب لكنها أكثر حساسية للورلاتينيب وريبوتريكتينيب) وD2033N وS1986F/Y وL2026M.

خيارات العلاج: (1) كريزوتينيب — أول مثبط TKI معتمد لـ ROS1+ NSCLC (2016)، فعّال في الخط الأول مع PFS متوسط نحو 19 شهرًا (PROFILE 1001) واختراق محدود للجهاز العصبي. (2) إنتريكتينيب (روزليتريك) — اعتماد عابر للأورام لـ ROS1 وNTRK مع اختراق قوي للجهاز العصبي وPFS متوسط في الخط الأول 19 شهرًا، يُفضّل خصوصًا في النقائل الدماغية. (3) لورلاتينيب (خارج الإذن في ROS1) — مثبط ALK من الجيل الثالث نشط ضد ROS1 وطفرات المقاومة. (4) ريبوتريكتينيب (Augtyro) — مثبط ROS1/TRK من الجيل القادم اعتُمد عام 2023 وأظهر فاعلية متفوقة لدى المرضى غير المعالجين بـ TKI وبعد كريزوتينيب في TRIDENT-1، ونشط في طفرة G2032R. (5) تاليتريكتينيب — قيد البحث ويستهدف G2032R. النهج: الخط الأول إنتريكتينيب أو ريبوتريكتينيب (فاعلية في الجهاز العصبي وتغطية واسعة للمقاومة) مع كريزوتينيب بديلاً. بعد المقاومة، يُختار TKI التالي وفق NGS. عادة لا يكون العلاج المناعي فعّالًا في ROS1+ NSCLC. ومن منظور عابر للأورام، يمكن أن يحدث اندماج ROS1 في الورم الدبقي وسرطان القنوات الصفراوية والساركوما الوعائية، وتُستخدم فيها نفس المثبطات.