سرطان الرئة بطفرة KRAS G12C

سرطان الرئة بطفرة KRAS G12C هو النوع الفرعي الذي يحدث فيه استبدال الجلايسين بالسيستين عند الكودون 12 (G12C) لجين KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)، وهو أكثر الطفرات المحركة شيوعًا في NSCLC. تمثل طفرات KRAS مجتمعة 25-30% من NSCLC، فيما تمثل KRAS G12C تحديدًا 13%. كانت طفرات KRAS تاريخيًا تُعدّ 'غير قابلة للاستهداف' لانعدام جيب ربط مناسب على سطح البروتين. وقد أدى اكتشاف فريق Shokat عام 2013 لإمكانية الاستهداف التساهمي للسيستين في KRAS G12C إلى تطوير مثبطات انتقائية مثل سوتوراسيب وأداغراسيب. الملف النموذجي: مدخن حالي أو سابق (أكثر من 95% من حالات KRAS G12C مرتبطة بالتدخين)، عمر متقدم، نسيج غدي، وكثيرًا ما توجد طفرات مرافقة في CDKN2A أو STK11 أو KEAP1.

KRAS بروتين أونكوجيني صغير من فصيلة GTPaz يلعب دورًا محوريًا في الإشارات الخلوية. في الوضع الطبيعي يتنقل بين شكل نشط مرتبط بـ GTP وشكل خامل مرتبط بـ GDP. وتُعطّل طفرة G12C تحلل GTP بوساطة GAP فيظل KRAS نشطًا باستمرار. ينشط KRAS النشط مسارات RAF/MEK/ERK (MAPK) وPI3K/AKT فيدفع نمو الورم وبقاءه. تربط مثبطات KRAS G12C الشكل المرتبط بـ GDP تساهميًا (في جيب switch II) وتمنع تبادل النوكليوتيدات والتحول إلى GTP فتحبس KRAS في الحالة الخاملة. وتكون الاستجابة للعلاج المناعي ضعيفة وإنذار المرضى أسوأ في حال وجود طفرات مرافقة في STK11 (LKB1) وKEAP1.

مثبطات KRAS G12C المعتمدة: (1) سوتوراسيب (Lumakras، AMG 510) — أول مثبط KRAS اعتمدته FDA (2021)؛ أظهر العلاج الأحادي في CodeBreaK 100 معدل استجابة 37% وPFS متوسط 6.8 شهرًا وOS متوسط 12.5 شهرًا، وأظهر CodeBreaK 200 ميزة في PFS مقارنة بدوسيتاكسيل لكن أقل من المتوقع. (2) أداغراسيب (Krazati، MRTX849) — اعتماد ثانٍ (2022)؛ أبلغ KRYSTAL-1 عن استجابة 43% وPFS 6.9 شهرًا ونشاط في الجهاز العصبي. كلا الدواءين معتمد في الخط الثاني وما بعده (بعد علاج جهازي سابق)، مع استمرار الدراسات لاعتماد الخط الأول. تشمل آليات المقاومة طفرات KRAS الثانوية (H95D، Y96D) وتنشيط تجاوزي (تنشيط RAS-GEF، تباين RAF الثنائي، تضخم MET) وتحول نسيجي (غدي إلى حرشفي). تُدرس استراتيجيات تجمع مثبطات KRAS G12C مع مثبطات SHP2 وMEK وEGFR وPD-1 وCDK4/6. ويكون العلاج المناعي عمومًا فعّالًا في KRAS G12C+ NSCLC (خاصة من دون طفرات STK11/KEAP1)، ويظل الخط الأول المعياري علاجًا كيميائيًا مع بيمبروليزوماب.