لوكيميا لمفية مزمنة (CLL) — مفصل

لوكيميا لمفية مزمنة (CLL) أكثر لوكيميا بالغ انتشارًا في دول غربية (حدوث 4-5 لكل 100,000، 30-40% أقل في سكان آسيويين)، تشمل 25-30% من جميع لوكيميات وتتميز بتكاثر استنساخ وتراكم لخلايا لمفاوية B ناضجة، غير كفؤة وظيفيًا CD5 إيجابية في دم محيطي، نخاع عظم، عقد لمفية، وطحال. تشخيص يتطلب عدد خلية B مطلق >5,000/مل بنمط مناعي مميز (CD5+، CD19+، CD20+ خافت، CD23+، CD43+، CD79b خافت أو غائب، غلوبولين مناعي سطحي خافت، سلسلة خفيفة كابا أو لامدا مقيدة) لمدة 3 أشهر على الأقل. ليمفوما لمفاوية صغيرة (SLL) نفس مرض كـ CLL لكن بمشاركة نسيج (عقدة لمفية، طحال) غالبة وعدد لمفاويات منتشرة <5,000/مل. كثرة لمفاويات B وحيدة استنساخ (MBL) حالة سلائف بخلايا B وحيدة استنساخ منتشرة <5,000/مل بدون سمات أخرى (MBL عالي عدد 500-5,000/مل يتقدم لـ CLL بـ 1-2% سنويًا).

علم أمراض حيوي وواسمات إنذارية: CLL تنشأ من خلايا B ناضجة خبيرة مستضد بعدم تجانس استنساخ. حالة طفرة IGHV (منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة غلوبولين مناعي) — IGHV متطفر (M-CLL، ~50%، مشتق من خلايا B بعد مركز إنباتي، مسار وديع، بقاء متوسط 25+ سنة)، IGHV غير متطفر (U-CLL، ~50%، مشتق من خلايا B قبل مركز إنباتي، أكثر عدوانية، بقاء متوسط 8-10 سنوات). شذوذات تنميط خلوي وراثي بـ FISH (تصنيف Dohner هرمي): del(13q14) — الأكثر شيوعًا (50-60%)، مواتٍ (بقاء متوسط >9 سنوات)؛ تثلث 12 (15-20%) — وسطي؛ del(11q22-23) فقدان جين ATM — معاكس (تقدم سريع، اعتلال عقد لمفية ضخم)؛ del(17p13) فقدان TP53 — الأكثر معاكسة (مقاومة لعلاج كيميائي مناعي، يتطلب عوامل جديدة). طفرات TP53 (5-10% عند تشخيص، 30-40% في منتكس/مقاوم) — إنذار سيء خاصة. واسمات معاكسة أخرى: طفرات NOTCH1، طفرات SF3B1، طفرات BIRC3، تنميط نووي معقد، بيتا-2 ميكروغلوبولين مرتفع، تعبير ZAP-70 (يرتبط مع U-CLL)، تعبير CD38، مرحلة Rai أو Binet متقدمة. مؤشر إنذاري دولي لـ CLL (CLL-IPI): عمر، مرحلة، حالة TP53، حالة IGHV، بيتا-2 ميكروغلوبولين — يطبق طبقيًا للخطر في 4 مجموعات.

تظاهر سريري وعلاج: 70-80% من مرضى لاعرضيين عند تشخيص بكثرة لمفاويات بالصدفة؛ مرضى عرضيون يقدمون بأعراض B (حمى، تعرق ليلي، فقدان وزن، تعب)، اعتلال عقد لمفية بدون ألم (عنقي، إبطي، أربي)، ضخامة طحال، ضخامة كبد، عدوى متكررة (نقص غاما غلوبولين دم، قلة عدلات)، مضاعفات مناعية ذاتية (فقر دم انحلالي مناعي ذاتي 5-10%، قلة صفيحات مناعية 2-5%، عدم تنسج خلايا حمراء صرف، قلة عدلات مناعية ذاتية). استطبابات علاج (معايير IWCLL 2018): كثرة لمفاويات عرضية تقدمية (وقت تضاعف لمفاويات <6 أشهر)، اعتلال أو ضخامة طحال ضخمة عرضية تقدمية، قلة خلوية مناعية ذاتية غير مستجيبة لعلاج معياري، أعراض B (أعراض دستورية)، قلة خلوية تقدمية من مشاركة نخاع. مرحلة لاعرضية (Rai 0، Binet A) — راقب، لا فائدة من علاج مبكر. علاج خط أول: علاجات مستهدفة استبدلت بشكل واسع علاج كيميائي مناعي بسبب فعالية وتحمل متفوق — مثبطات BTK (إبروتينيب جيل أول، أكالابروتينيب وزانوبروتينيب جيل ثاني بتحمل محسن وسمية قلبية وعائية مخفضة) لعلاج مستمر، مثبط BCL2 فينيتوكلاكس مع أوبينوتوزوماب لعلاج مدة محددة (12 شهر) في مرضى غير del(17p)/غير TP53 متطفر. لـ CLL del(17p)/TP53 متطفرة، مثبط BTK أو أنظمة قائمة على فينيتوكلاكس مفضلة. علاج كيميائي مناعي (FCR — فلوداربين، سيكلوفوسفاميد، ريتوكسيماب؛ BR — بنداموستين، ريتوكسيماب؛ كلوراميوسيل + أوبينوتوزوماب في مسنين/غير قادرين) محفوظ لحالات مختارة. مرض منتكس/مقاوم: تبديل فئة مثبط BTK (تساهمي لغير تساهمي مثل بيرتوبروتينيب)، إعادة علاج فينيتوكلاكس، مثبطات PI3K (إيدلاليسيب، دوفيليسيب — مخاوف سمية)، علاج خلايا CAR-T (ليسوكابتاجين ماراليوسل معتمد 2024)، زرع خلايا جذعية مغاير لمرضى أصغر سنًا قادرين بمرض عالي خطر. تحول ريختر (3-10% خطر مدى الحياة) — تحول لليمفوما عدوانية (DLBCL الأكثر شيوعًا، ليمفوما هودجكين نادرة) — إنذار سيء، تعالج بأنظمة شبيهة R-CHOP أو DLBCL. رعاية داعمة: تطعيمات (تجنب حية)، وقاية لعدوى، IVIG لنقص غاما غلوبولين دم شديد بعدوى متكررة، مراقبة خبث ثانوي، إدارة خطر قلبي وعائي لمثبطات BTK.