Triple negatif meme kanseri (TNBC), östrojen reseptörü (ER <%1), progesteron reseptörü (PR <%1) ve HER2 (IHC 0/1+ veya 2+/ISH-) ekspresyonunun negatif olduğu, tüm meme kanserlerinin %10-15'ini oluşturan alt tiptir. Diğer alt tiplere kıyasla genç yaşta tanı alır (medyan yaş <50), Afrika kökenli Amerikalı kadınlarda sıktır, BRCA1 mutasyonu ile güçlü bir ilişki gösterir (BRCA1 mutant olguların ~%70'i TNBC), hızlı büyüyen ve yüksek histolojik grade gösteren tümörlerdir. Geleneksel olarak hedefli tedavi seçeneklerinin sınırlı olması nedeniyle TNBC prognozu diğer alt tiplere göre daha kötü kabul ediliyordu. Ancak son yıllarda immünoterapi (atezolizumab, pembrolizumab), PARP inhibitörleri (olaparib, talazoparib), antikor-ilaç konjugatları (sacituzumab govitecan, T-DXd HER2-low olgularda) ile tedavi manzarası değişmiştir.
TNBC moleküler olarak heterojendir; gen ekspresyon profillemesiyle en az 4 alt tipe ayrılabilir (Lehmann sınıflaması): (1) Bazal benzeri 1 (BL1) — DNA hasar yanıt yolakları, yüksek proliferasyon. (2) Bazal benzeri 2 (BL2) — büyüme faktörü sinyalizasyonu, metabolik yolaklar. (3) Mezenkimal (M) — epitel-mezenkim geçişi, hücre motilite yolakları. (4) Lüminal androjen reseptörü (LAR) — androjen reseptörü ekspresyonu, daha yavaş seyir. Bu alt tipler hedefli tedavi araştırmaları için önemlidir. TNBC'de PD-L1 ekspresyonu genellikle yüksektir (Combined Positive Score — CPS ≥10 yaklaşık %40 olguda), bu da immünoterapiye yanıtı öngören önemli bir biyomarkırdır. Tümör mutasyon yükü (TMB) ve tümör infiltre eden lenfosit (TIL) düzeyi prognostik ve tedavi seçim göstergeleridir.
Tedavi yaklaşımı: (1) Erken evre TNBC — neoadjuvan kemoterapi + pembrolizumab (KEYNOTE-522 — yüksek risk olgularda pCR oranını ve sağkalımı iyileştirdi; T2-4/N0-2 olgular için standart). Tipik rejim: karboplatin + paklitaksel + pembrolizumab sonrası AC + pembrolizumab; cerrahi; adjuvan pembrolizumab 1 yıl tamamlama. pCR olmayan rezidü hastalıkta adjuvan kapesitabin (CREATE-X) veya olaparib (OlympiA — BRCA mutant olgularda). (2) Metastatik — PD-L1+ (CPS ≥10) olgularda nab-paklitaksel + atezolizumab (IMpassion130) veya kemoterapi + pembrolizumab (KEYNOTE-355). PD-L1- olgular: kemoterapi. BRCA mutant: olaparib veya talazoparib (OlympiAD, EMBRACA). Platin refrakter/üçüncü basamak: sacituzumab govitecan (ASCENT — standart kemoterapiye üstün). HER2-low olgularda T-DXd. Beyin metastazı sık (TNBC'de en sık); tukatinib etkisiz (HER2-), lokal tedavi ve sistemik seçenekler.