ROS1 Rearranged NSCLC

ROS1 rearranged NSCLC, c-ROS onkogen 1 (ROS1) geninde yapısal yeniden düzenleme (translokasyon veya füzyon) içeren nadir bir moleküler alt tiptir. NSCLC'nin yaklaşık %1-2'sini oluşturur. ROS1 proto-onkojen, insulin reseptörü ailesinden bir reseptör tirozin kinazdır ve kromozom 6q22'de bulunur. Füzyon ortakları arasında CD74 (%44, en sık), EZR, SLC34A2, TPM3, SDC4, LRIG3 gibi çeşitli genler yer alır. Tipik hasta profili: genç yaş (medyan tanı 50 altı), hiç sigara içmemiş, adenokarsinom histolojisi, kadın hafif baskın. ALK rearranged NSCLC'ye klinik olarak benzerlik gösterir; her ikisi de beyin metastazına yatkındır.

ROS1 tanısı: (1) FISH — break-apart probu ile füzyon tespiti (tarihsel standart). (2) IHC — D4D6 antikoru ile tarama; ROS1 ekspresyonu normal akciğer dokusunda olmadığı için pozitif boyanma tanısal. (3) RT-PCR — spesifik füzyon ortakları için. (4) NGS (RNA bazlı veya DNA + RNA) — füzyon ortağını ve eşzamanlı mutasyonları tanımlar; günümüzde altın standart haline gelmiştir. ROS1 ve ALK kinaz domain'leri arasında %77 homolojisi olması nedeniyle pek çok ALK inhibitörü ROS1'e karşı aktivite gösterir. ROS1 hedefli tedavide direnç mutasyonları: G2032R (solvent front mutasyonu — krizotinib, seritinib, entrektinib'e dirençli; lorlatinib ve repotrektinib'e daha duyarlı), D2033N, S1986F/Y, L2026M.

Tedavi seçenekleri: (1) Krizotinib — ROS1+ NSCLC için ilk onaylı TKİ (2016), birinci basamakta etkili; medyan PFS ~19 ay (PROFILE 1001), sınırlı CNS penetrasyonu. (2) Entrektinib (Rozlytrek) — ROS1 + NTRK pan-tümör onaylı; güçlü CNS penetrasyonu, birinci basamakta medyan PFS 19 ay; beyin metastazlı hastalarda özellikle tercih. (3) Lorlatinib (off-label ROS1'de) — üçüncü kuşak ALK inhibitörü, ROS1'de de etkili, direnç mutasyonlarında aktivite. (4) Repotrektinib (Augtyro) — yeni nesil ROS1/TRK inhibitörü, 2023 onaylı; TRIDENT-1 çalışmasında TKİ-naif ve krizotinib sonrası hastalarda üstün etkinlik; G2032R direnç mutasyonunda aktif. (5) Taletrektinib — araştırma aşamasında, G2032R hedefli. Tedavi yaklaşımı: birinci basamakta entrektinib veya repotrektinib tercih (CNS etkinliği + geniş direnç spektrumu); krizotinib alternatif. Direnç sonrası: NGS ile direnç mutasyon profili → uygun TKİ. İmmünoterapi ROS1+ NSCLC'de genellikle etkisizdir. Pan-tümör perspektifinden, ROS1 füzyonu glioma, kolanjiokarsinom, anjiosarkomda da görülebilir ve aynı TKİ'ler kullanılır.