KRAS G12C mutant NSCLC, KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) geninin 12. kodonunda glisinin sisteine değişimi (G12C) sonucu oluşan ve NSCLC'nin en sık driver mutasyonu olan alt tiptir. NSCLC'de tüm KRAS mutasyonlarının toplamı %25-30, KRAS G12C spesifik olarak %13 oranında görülür. KRAS mutasyonları tarihsel olarak 'undruggable' (hedeflenemez) olarak kabul ediliyordu çünkü KRAS proteinin yüzeyinde ilaç bağlanma cebi yoktu. 2013'te Shokat grubu tarafından KRAS G12C'de sisteinin kovalent bağlanmaya uygun olduğunun keşfi, sotorasib ve adagrasib gibi seçici KRAS G12C inhibitörlerinin geliştirilmesine yol açmıştır. Tipik hasta profili: sigara içici veya eski içici (%95+ KRAS G12C sigara ile ilişkili), yaş ileri, adenokarsinom histolojisi, genellikle CDKN2A, STK11, KEAP1 eşlik eden mutasyonlar bulunabilir.
KRAS geni küçük GTPaz ailesinden bir onkoproteindir ve hücre sinyalizasyonunda anahtar rol oynar. Normalde KRAS, GTP-bağlı (aktif) ve GDP-bağlı (inaktif) formlar arasında döner. G12C mutasyonu GAP (GTPase activating proteins) aracılı GTP hidrolizini bozar ve KRAS'ı sürekli aktif tutar. Aktif KRAS, RAF/MEK/ERK (MAPK) ve PI3K/AKT yolaklarını aktive eder, tümör büyümesi ve sağkalımı sağlar. KRAS G12C inhibitörleri, KRAS-GDP formunu kovalent olarak bağlar (switch II pocket'a bağlanır), nükleotid değişimini ve GTP'ye dönüşümü engelleyerek KRAS'ı inaktif halde kilitler. STK11 (LKB1) ve KEAP1 ko-mutasyonu olan hastalarda immünoterapiye yanıt düşüktür ve prognoz kötüdür.
Onaylı KRAS G12C inhibitörleri: (1) Sotorasib (Lumakras, AMG 510) — ilk FDA onaylı KRAS inhibitörü (2021); CodeBreaK 100 çalışmasında monoterapi yanıt oranı %37, medyan PFS 6.8 ay, medyan OS 12.5 ay; CodeBreaK 200'de doketaksel ile karşılaştırıldığında PFS avantajı gösterdi ancak beklenti kadar dramatik değildi. (2) Adagrasib (Krazati, MRTX849) — ikinci onaylı (2022); KRYSTAL-1 çalışmasında yanıt oranı %43, PFS 6.9 ay; CNS aktivitesi mevcut. Her iki ilaç da ikinci basamak ve sonrası onaylıdır (önceki sistemik tedavi sonrası). Birinci basamak onayı için klinik çalışmalar sürmektedir. Direnç mekanizmaları: sekonder KRAS mutasyonları (H95D, Y96D), bypass aktivasyon (RAS-GEF'lerin aktivasyonu, RAF dimerleşmesi, MET amplifikasyonu), histolojik transformasyon (adeno → skuamöz). Kombinasyon stratejileri araştırılmaktadır: KRAS G12C inh + SHP2 inhibitörü, + MEK inhibitörü, + EGFR inhibitörü, + PD-1 inhibitörü, + CDK4/6 inhibitörü. İmmünoterapi KRAS G12C+ NSCLC'de (özellikle STK11/KEAP1 ko-mutant olmayan olgularda) genellikle etkilidir ve birinci basamak standardı kemoterapi + pembrolizumab'dır.