EGFR mutant küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC), epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) geninde aktivatör mutasyonlar bulunan alt tiptir. Batı popülasyonlarında adenokarsinomların %15-20'si, Doğu Asya popülasyonlarında %50'ye varan oranları EGFR mutant'tır. Tipik klinik profil: adenokarsinom histolojisi, kadın cinsiyet, hiç sigara içmemiş veya hafif içici, Doğu Asyalı ırk. En sık EGFR mutasyonları: ekson 19 delesyonu (%45-50, en sık; osimertinib gibi TKİ'lere en iyi yanıtı verir), ekson 21 L858R nokta mutasyonu (%40-45). Daha az yaygın mutasyonlar: ekson 18 G719X, ekson 20 S768I, ekson 21 L861Q (uncommon duyarlı mutasyonlar). Ekson 20 insersiyonları (eski TKİ'lere direnç; amivantamab ve mobocertinib etkili). EGFR T790M mutasyonu direnç mutasyonudur ve osimertinib'e duyarlıdır.
EGFR mutasyonları, EGFR reseptörünün konstitüsyonel olarak aktif hale gelmesine neden olur; bu da aşağı akış sinyalizasyon yolaklarının (RAS/RAF/MAPK, PI3K/AKT, JAK/STAT) sürekli aktivasyonu ile tümör proliferasyonu, sağkalımı ve anjiogenezi teşvik eder. Tedavide tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) — erlotinib, gefitinib, afatinib (birinci/ikinci kuşak), daklotinib (ikinci kuşak), osimertinib (üçüncü kuşak) — ATP bağlanma bölgesini bloklar ve reseptör fosforilasyonunu önler. EGFR mutant NSCLC'de kemoterapiye kıyasla TKİ'ler daha yüksek yanıt oranı (%60-80 vs %30), daha uzun progresyonsuz sağkalım (10-19 ay vs 5-6 ay) ve daha iyi yaşam kalitesi sağlar. FLAURA çalışması osimertinib'in birinci basamakta erlotinib ve gefitinib'e göre üstünlüğünü gösterdi.
Günümüz standart tedavisi: (1) Birinci basamak metastatik EGFR mutant NSCLC — osimertinib (tüm aktivatör mutasyonlarda ve T790M dirençli olgularda etkili, beyin metastazlarına güçlü penetrasyon sağlar, FLAURA2 çalışmasında kemoterapi kombinasyonu daha uzun PFS gösterdi). Alternatifler: erlotinib ± bevacizumab/ramusirumab, afatinib, dacomitinib. (2) Osimertinib direnci sonrası — MET amplifikasyonu (amivantamab + lazertinib veya capmatinib), C797S mutasyonu, histolojik transformasyon (SCLC, skuamöz) olabilir; biyopsi + NGS önerilir. Bazı olgularda T-DXd (HER2+), sacituzumab govitecan, kemoterapi + bevacizumab + atezolizumab kullanılır. (3) Ekson 20 insersiyonu — amivantamab (EGFR-MET bispecific antikor), mobocertinib özel TKİ. (4) Adjuvan tedavi — rezektabl evre IB-IIIA EGFR mutant NSCLC'de adjuvan kemoterapi sonrası osimertinib 3 yıl (ADAURA çalışması) DFS ve OS iyileştirdi. (5) Lokal ileri — kemoradyoterapi sonrası durvalumab yerine osimertinib konsolidasyonu araştırılıyor (LAURA çalışması pozitif). Beyin metastazları EGFR mutant NSCLC'de sıktır (%30-40); osimertinib BBB geçişi sayesinde intrakranial kontrol sağlar.