Antikor-ilaç konjugatları (antibody-drug conjugates — ADC), tümör yüzey antijenlerini spesifik olarak tanıyan monoklonal antikorlara kovalent bir kimyasal bağlayıcı (linker) aracılığıyla yüksek potensli sitotoksik ilaçların (payload) bağlanmasıyla oluşturulan hedefli tedavi molekülleridir. Hedef kavramı, Paul Ehrlich'in 'sihirli mermi' kavramına dayanır: antikor, tümör hücresi üzerindeki antijeni tanır ve spesifik bağlanma sonrası reseptör-aracılı endositoz ile hücre içine alınır; lizozomal enzimler linkerı kırar ve sitotoksik payload salınır, DNA veya mikrotübüllere zarar vererek hücre ölümüne neden olur. Bu mekanizma, sistemik kemoterapiye kıyasla daha yüksek terapötik indeks ve daha düşük sistemik toksisite sağlar.
ADC'lerin kritik bileşenleri: (1) Antikor — tümör spesifik antijene yüksek afinite ve düşük immünojenisite gösteren humanize/tam insan IgG1. (2) Linker — kararlı (plazmada) ancak tümör hücresi içinde kolayca kırılabilen; kleve edilebilir (asit duyarlı, proteaz duyarlı, disülfid) veya non-kleve edilebilir tipleri vardır. (3) Payload — genellikle mikrotübül inhibitörleri (monometil auristatin E/F, maytansinoid), DNA hasarı verenler (kalikhemisin, duokarmisin, pirrolobenzodiazepin) veya topoizomeraz I inhibitörleri (deruxtecan, sacituzumab'da SN-38). (4) İlaç-antikor oranı (DAR — drug-to-antibody ratio) — tipik 2-8. Bystander etki, internalizasyon sonrası salınan payload'un komşu hücrelere difüzyonuyla antijen düşük ekspresyonlu tümörlerde bile etkiyi sağlar.
Onaylı ADC örnekleri: trastuzumab emtansine (T-DM1 — Kadcyla; HER2+ meme), trastuzumab deruxtecan (T-DXd — Enhertu; HER2+ ve HER2-low meme, HER2+ mide, NSCLC), sacituzumab govitecan (Trodelvy; TNBC, HR+ meme, ürotelyal), enfortumab vedotin (Padcev; ürotelyal), brentuximab vedotin (Adcetris; Hodgkin lenfoma, sistemik ALCL, CTCL), inotuzumab ozogamicin (Besponsa; B-ALL), gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg; AML), polatuzumab vedotin (Polivy; DLBCL), belantamab mafodotin (Blenrep; multipl miyelom), loncastuximab tesirine (Zynlonta; DLBCL), mirvetuximab soravtansine (Elahere; over kanseri — FRα+), tisotumab vedotin (Tivdak; serviks kanseri). Yan etkiler payload'a özgüdür: mikrotübül inhibitörleri nöropati ve nötropeni; topoizomeraz I inhibitörleri ILD (interstisyel akciğer hastalığı) ve bulantı; kalikhemisin hepatotoksisite (VOD/SOS).