ALK rearranged NSCLC, anaplastik lenfoma kinaz (ALK) geninde yapısal yeniden düzenleme (rearrangement), en sık kromozom 2p'de bulunan EML4 geni ile füzyon oluşturması sonucu gelişen alt tiptir. NSCLC'nin %3-7'sini oluşturur. EML4-ALK füzyonu, ilk kez 2007'de akciğer kanserinde tanımlanmış ve 2011'de ilk ALK inhibitörü krizotinib'in onaylanmasıyla akciğer kanserinin moleküler tedavi çağına damgasını vurmuştur. Tipik klinik profil: genç yaş (medyan tanı 50 civarında), hiç sigara içmemiş (~%60) veya hafif içici, adenokarsinom histolojisi, asyalı ya da kafkas ırk, beyin metastazı sık (%30-40 tanıda). EGFR mutant NSCLC ile klinik profil benzerlik gösterir ancak moleküler temelleri farklıdır.
ALK füzyonları genin intrinsik kinaz aktivitesini sürekli açık hale getirir ve aşağı akış sinyalizasyon yolakları (RAS/MAPK, PI3K/AKT/mTOR, STAT3) sürekli aktif olur. ALK füzyonu tespiti: (1) FISH (floresan in situ hibridizasyon) — tarihsel altın standart. (2) IHC (immünohistokimya) — duyarlı ve hızlı tarama yöntemi (antikor: D5F3). (3) NGS (yeni nesil dizileme) — füzyon ortağını ve ekson bozulma noktasını tanımlar. EML4-ALK en sık (%85) ancak KIF5B-ALK, TFG-ALK, STRN-ALK gibi diğer füzyon ortakları da tanımlanmıştır. Her ALK TKİ'ye karşı farklı direnç mutasyonları gelişebilir: L1196M gatekeeper mutasyonu (krizotinib dirençli), G1269A, C1156Y, F1174C, G1202R (lorlatinib'e bile dirençli olabilir). Her yeni kuşak TKİ, önceki kuşağın direnç spektrumunu aşacak şekilde tasarlanmıştır.
Tedavi evrimi ve standart yaklaşım: Birinci kuşak krizotinib (ROS1'i de hedefler ancak sınırlı CNS penetrasyonu ve 10-12 aylık PFS ile kısıtlı). İkinci kuşak — seritinib, alektinib, brigatinib: daha iyi potensi ve CNS penetrasyonu. Alektinib'in birinci basamakta krizotinib'e üstünlüğü ALEX ve J-ALEX çalışmalarında gösterildi (PFS 34.8 ay vs 10.9 ay). Brigatinib benzer etkinlik gösterdi (ALTA-1L). Üçüncü kuşak lorlatinib — en geniş direnç mutasyon spektrumunu kapsar, CNS penetrasyonu mükemmel; CROWN çalışmasında birinci basamakta krizotinib'e göre PFS 3 kat daha uzun (3 yıl OS %67 vs %41). Günümüz standardı: birinci basamak alektinib veya brigatinib; alternatif olarak lorlatinib (bazı merkezlerde birinci basamak tercih). Direnç sonrası: yeni biyopsi + NGS + direnç mutasyonuna göre sonraki TKİ seçimi; kombine CNS direktedir radyoterapi (SRS); kemoterapi sonraki basamaklarda. İmmünoterapi ALK+ NSCLC'de genellikle etkisizdir (düşük TMB, düşük PD-L1, immün dışlamış TME).