التصلب الدرني: المظاهر الجلدية

مركب التصلب الدرني (TSC) هو اضطراب وراثي صبغي جسدي سائد متعدد الأنظمة يتميز بأورام هامارتومية حميدة في عدة أعضاء بما في ذلك الجلد، الدماغ، الكلية، الرئة، القلب، والعين. الانتشار تقريباً 1:6000-10000 ولادة حية، مما يجعله أحد أكثر الاضطرابات الوراثية شيوعاً. علم الوراثة: ينجم عن طفرات فقدان الوظيفة في جين TSC1 (الكروموسوم 9q34، يشفر بروتين هامارتين، 1/3 من الحالات) أو جين TSC2 (الكروموسوم 16p13.3، يشفر بروتين توبيرين، 2/3 من الحالات، غالباً نمط ظاهري أكثر شدة). يثبط مركب هامارتين-توبيرين عادة Rheb (متماثل Ras مخصب في الدماغ) GTPase، الذي ينشط mTORC1 (مركب mTOR 1). يؤدي فقدان وظيفة TSC1 أو TSC2 إلى تنشيط mكون لـ mTORC1، مما يقود نمو الخلايا، التكاثر، ونقص الالتهام الذاتي، مما يؤدي إلى تكوين أورام هامارتومية. تقريباً 2/3 من الحالات متفرقة (طفرات de novo)، 1/3 موروثة من والد متأثر. التعبير المتغير والاختراق غير الكامل يخلقان تنوعاً ملحوظاً للنمط الظاهري حتى داخل نفس العائلة.

المظاهر الجلدية موجودة في أكثر من 90% من مرضى TSC وتعمل كأدلة تشخيصية الأكثر سهولة الوصول، غالباً تقدم العلامة الأولى للمرض. المعايير الجلدية الرئيسية (وفقاً لمعايير 2012 المنقحة، Northrup et al.): (1) بقع نقص الميلانين: 3 أو أكثر، 5 مم على الأقل قطر، شكل ورق رماد مميز (بيضاوي مع طرف مدبب)، غالباً موجودة عند الولادة أو الطفولة المبكرة، أفضل تقدير بفحص مصباح Wood خاصة في الأفراد ذوي البشرة الفاتحة. النسيج يظهر ميلانين منخفض وعدد خلايا ميلانينية. النتيجة الجلدية الأكثر شيوعاً (90% من المرضى). (2) الورم الليفي الوعائي: 3 أو أكثر، توزيع فراشي مميز على الخدين، الأنف، الطيات الأنفية الشفوية، أحياناً الجبهة والذقن. يتطور عادة بين الأعمار 2-5، يزيد في العدد خلال البلوغ. حطاطات قبة وردية إلى حمراء 1-10 مم. النسيج يظهر تكاثراً هامارتومياً للأرومات الليفية الأدمية والأوعية الدموية الموسعة. مرتبط بصورة ذاتية ضعيفة وعزلة اجتماعية. (3) رقع شاغرين: لوحات غير منتظمة من جلد مثخن، شبيه بالجلد مع ملمس قشر البرتقال، عادة موجود على المنطقة القطنية العجزية، أقل شيوعاً على الجذع أو الفخذين. يتطور في الطفولة أو المراهقة. النسيج يظهر كولاجين متزايد وبنية أدمية غير منظمة. (4) الورم الليفي للظفر (أورام Koenen): حطاطات وردية ناعمة أو لون اللحم تنبثق من ثنيات الظفر (حول الظفر) أو تحت الظفر (تحت الظفر)، أكثر شيوعاً في الأصابع منها في القدمين، تتطور في المراهقة والبلوغ، قد تسبب أخاديد طولية في الظفر. (5) آفات جلد كونفيتي: بقع متعددة 1-3 مم ناقصة التصبغ متناثرة في نمط 'كونفيتي'، خاصة على الأطراف. أقل خصوصية (يمكن رؤيته في 1% من السكان الطبيعيين) لكن تواتر متزايد في TSC. نتائج جلدية أخرى: لوحات ليفية وجهية (لوحات الجبهة، غالباً موجودة عند الولادة)، أورام ليفية شبيهة بالملتوصة، بقع قهوة بحليب، تنقير مينا الأسنان (متعدد)، أورام ليفية فموية (لثوية).

المظاهر الجهازية: (1) العصبية: درنات قشرية وتحت قشرية (خلل التنسج القشري البؤري، الورم الهامارتومي)، عقد تحت البطانية، أورام نجمية ضخمة الخلايا تحت البطانية (SEGA، موجودة في 5-15%، يمكن أن تسبب استسقاء الرأس من الانسداد عند ثقبة Monro). سريرياً: الصرع في 80-90% (تشنجات الرضع، نوبات بؤرية)، إعاقة معرفية في 50%، اضطراب طيف التوحد في 25-50%، مشاكل سلوكية. (2) الكلوية: الأورام الوعائية العضلية الشحمية (أورام حميدة من الدهن، العضلات الملساء، الأوعية الدموية، موجودة في 70-80%، خطر النزف العفوي إذا أكبر من 3-4 سم)، الأكياس الكلوية، نادراً سرطان الخلايا الكلوية. (3) القلبية: الأورام العضلية المخططة في 50% من رضع TSC، غالباً تنحسر عفوياً بعد سن 2-4 سنوات، قد تسبب اضطراب نظم أو انسداد التدفق. (4) الرئوية: الأورام العضلية الوعائية اللمفية (LAM) في تقريباً 30% من النساء مع TSC، تسبب مرض رئة كيسي تقدمي مع ضيق نفس، استرواح الصدر، صدر كيلوسي. (5) العينية: ورم هامارتومي شبكي (50%)، رقع شبكية لون. (6) الغدد الصماء: نادراً سرطاني، باراغانغليوما، أورام صماوية عصبية. التشخيص: معايير تشخيص TSC المنقحة 2012 (Northrup) تتطلب إما: TSC مؤكد = 2 سمات رئيسية أو 1 رئيسية + 2 ثانوية، TSC محتمل = 1 رئيسية أو 2+ سمات ثانوية. اختبار جيني لطفرات TSC1 وTSC2 متاح، يحدد طفرة ممرضة في 75-90% من الحالات المشخصة سريرياً. علاج المظاهر الجلدية: الورم الليفي الوعائي الوجهي — كريم/مرهم sirolimus موضعي 0.1-1% (خارج التسمية، صياغة معتمدة من FDA في 2022 مع sirolimus موضعي) يطبق مرة يومياً، فعال في تقليل الحجم والاحمرار مع 8-12 أسبوع من العلاج. البدائل: الليزر النابض الصبغي (PDL) للمكون الوعائي، التجفيف الكهربائي، التبريد، حف الجلد، ليزر CO2 الاستئصالي، الاستئصال الجراحي للآفات المختارة. بقع نقص الميلانين: التمويه التجميلي. رقع شاغرين والأورام الليفية للظفر: إزالة جراحية إذا كانت أعراضية. مثبطات mTOR الجهازية (sirolimus، everolimus) معتمدة من FDA لـ SEGA، الورم الوعائي العضلي الشحمي الكلوي (أكبر من 3 سم)، الصرع المقاوم في TSC، وLAM. تقلل حجم الورم وتمنع التقدم. رعاية متعددة التخصصات مع طب الأعصاب (إدارة الصرع)، طب الكلى، طب الرئة (LAM)، طب القلب، طب الجلد، طب العيون، علم الوراثة، والمتخصصين في النمو. توصيات مراقبة TSC السريرية: فحص جلد سنوي، تصوير عصبي كل 1-3 سنوات لمراقبة SEGA (كل سنة في الطفولة، كل 2-3 سنوات في البالغين)، MRI بطن/موجات فوق صوتية كل 1-3 سنوات للورم الوعائي العضلي الشحمي الكلوي، وظائف رئوية وتصوير مقطعي للصدر لـ LAM في النساء، ECG، تخطيط صدى القلب للورم العضلي المخطط، وفحص عيني سنوي.