التفاكن العصبي الأيضي في الطفولة

فئات الأمراض الرئيسية والتظاهرات: 1) أمراض التخزين الليزوزومي - عديدات السكاريد المخاطية (MPS I/هيرلر-شي، MPS II/هانتر، MPS III/سانفيليبو، MPS VI/ماروتو-لامي) مع هيكلي، تضخم أعضاء، تفاكن عصبي؛ شحميات سفنغوزيد (تاي-ساكس، نيمان-بيك A/B، كرابي، حثل بيضاء الدماغ متبدل اللون، فابري)؛ 2) بيروكسيزومي - حثل الكظر بيضاء الدماغ المرتبط بـX (شكل مخي عمر 5-12، شكل أديسون فقط، AMN)، متلازمة زيلويغر (شديد، فشل بعد ولادة)؛ 3) ميتوكوندري - متلازمة ليه (نخر عقد قاعدية/جذع دماغ، حموضة لبنية)، MELAS (نوبات شبيهة بسكتة، حموضة لبنية)، MERRF (صرع رمعي، ألياف حمراء ممزقة)، ألبيرز (كبدي مخي، طفرة POLG)، متلازمة بيرسون (فقر دم سيدروبلاستي، بنكرياس)، كيرنز-ساير؛ 4) شحميات سيرويد عصبية (NCL/باتن) - 13 جين معروف (CLN1-CLN13)، أشكال رضيعية، متأخرة الرضع، يافعة، بالغة؛ تتميز بعمى تدريجي، نوبات، خرف، تراجع حركي؛ 5) اعتلالات أحماض أمينية - PKU (قابل للعلاج بحمية)، مرض شراب القيقب (MSUD - سلسلة متفرعة)، بيلة هوموسيستينية، تيروزينيمية؛ قابلة للعلاج بحمية/إنزيم؛ 6) حموضات عضوية - حموضة ميثيل مالونيك، بروبيونيك، إيزوفاليريك؛ أزمات نوبية مع حموضة أيضية، فرط أمونيا، تدهور عصبي؛ 7) اضطرابات دورة اليوريا - نقص OTC، بيلة سيترولينية، ASA؛ فرط أمونيا شديد؛ 8) استقلاب الطاقة - نقص GLUT1 (صرع مبكر البداية، رنح، خلل حركة جهدي نوبي، قابل للعلاج بحمية كيتونية)؛ 9) شحم سفنغوزيد - نيمان-بيك C (شلل نظر عمودي، رنح، تضخم طحال، خرف)، شحميات غانغليوزيد GM1/2 (بقعة حمراء كرزية، تفاكن عصبي)؛ 10) ملامح شائعة - تراجع بعد فترة تطور طبيعية (يتفاوت بالاضطراب)، نوبات، رنح، خلل توتر، تشنج، فقدان رؤية/سمع، خرف، تضخم أعضاء، تشوهات شكلية، موجودات خاصة بعضو.

النهج التشخيصي: 1) دلائل سريرية - تراجع بعد فاصل طبيعي (أهم علامة)، نمط تراجع عصبي (قشري، تحت قشري، عقد قاعدية، مخيخي، محيطي)، موجودات جهازية مصاحبة (اعتلال عضلة قلب، تضخم كبد، تضخم طحال، كلوي، تشوه شكلي، جلد)، تاريخ عائلي (قرابة، أشقاء متأثرون سابقاً، مرتبط بـX)؛ 2) مختبر أولي - CBC، أيضي أساسي، كبد، لاكتات، أمونيا، pH دم، فحص بول، حموض عضوية بول، أحماض أمينية بول، أحماض أمينية بلازما، كارنيتين بلازما، أسيل كارنيتين، غازات دم؛ 3) اختبار متخصص - إنزيمات كرات بيضاء (ليزوزومي)، غليكوزامينوغليكان بول (MPS)، VLCFA (بيروكسيزومي)، حمض بيبيكوليك، دراسات نحاس، سيرولوبلازمين، مؤشرات ميتوكوندرية (نسبة لاكتات-بيروفات، حمض لبني CSF، DNA ميتوكوندري، خزعة عضل مع كيمياء نسيجية وإنزيمات سلسلة تنفسية)، لاكتات/بيروفات CSF، أحماض أمينية CSF؛ 4) تصوير - MRI دماغ (أنماط محددة: حثل بيضاء الدماغ يميز مادة بيضاء أولية مقابل ثانوية، تورط عقد قاعدية، أنماط ضمور، MR طيف للاكتات، NAA، كولين)، MRI عمود فقري إن كان مناسباً؛ 5) اختبار وراثي - تسلسل إكسوم كامل سريع أو تحليل ثلاثي (عائد 30-40% في تفاكن عصبي غير مشخص)؛ لوحات جينات مستهدفة (لوحات تفاكن عصبي أيضي، ميتوكوندري، حثل بيضاء الدماغ)؛ مصفوفة دقيقة كروموسومية؛ مراجعة استرجاعية لفحص حديثي الولادة موسعة؛ 6) خزعة نسيج - نادراً تحتاج بقدرات تشخيصية حالية؛ خزعة عضل لا تزال مفيدة في ميتوكوندري؛ زراعة أرومات ليفية جلدية لدراسات إنزيم؛ 7) فحص حديثي الولادة - قياس طيف كتلة ترادفي يكشف 40+ خطأ خلقي للاستقلاب؛ يتوسع لاضطرابات ليزوزومية (بومبي، كرابي، MPS I) في بعض المناطق؛ كشف ما قبل الأعراض يمكّن تدخلاً مبكراً.

العلاج، استشارة العائلة، والنتائج: 1) علاجات مخصصة للمرض - علاج بديل إنزيم (بومبي، هانتر، هيرلر-MPS I، فابري، غاوشير، نيمان-بيك B)؛ بديل إنزيم داخل القراب لبعض MPS (تحدي وصول CNS)؛ علاج تخفيض ركيزة (نيمان-بيك C - ميغلوستات)؛ علاج جيني (ALD مخي مع خلايا CD34+ ذاتية لينتي فيروسية - إليفالدوجين؛ علاجات جينية لـSMA، MPS، ALD في تطوير/موافقة)؛ زراعة خلايا جذعية مكونة للدم (هيرلر/MPS I، MPS VII، ALD ما قبل الأعراض، MLD قبل تفاكن عصبي ملحوظ، كرابي ما قبل الأعراض)؛ 2) إدارة غذائية - PKU (فينيل ألانين منخفض)، MSUD (سلسلة متفرعة منخفضة)، GA-1 (تقييد ليزين)، تيروزينيميا I (NTBC + بروتين منخفض)، غالاكتوزيميا (إزالة لاكتوز)؛ صارمة مدى الحياة؛ 3) علاج عامل مساعد - بيوتين (نقص كربوكسيلاز متعدد)، بيريدوكسين (نوبات مستجيبة لـB6)، حمض فولينيك، BH4 (سابروبتيرين في بعض PKU)، ثيامين (مجموعة فرعية MSUD، ميتوكوندري)؛ 4) إدارة عرضية - مضادات صرع، إدارة اضطراب حركي (بوتولينوم، باكلوفين داخل القراب، تنبيه دماغ عميق)، إدارة خلل توتر، أدوية سلوكية، رعاية تلطيفية؛ 5) دعم العائلة - استشارة وراثية، تشخيص قبل الولادة/قبل الزرع، فحص حامل، فحص عائلة، دعم نفسي اجتماعي، خدمات اجتماعية للرعاية؛ 6) النتائج - تتفاوت بشكل كبير حسب المرض؛ اضطرابات قابلة للعلاج بتدخل مبكر لها نتائج مواتية؛ كثير يبقى تقدمياً مع علاج محدود معدل للمرض؛ رعاية داعمة تطيل الحياة والجودة؛ 7) اعتبارات أخلاقية - تداعيات فحص حديثي الولادة، تدخل ما قبل الأعراض، رعاية نهاية الحياة، مشاركة بحث؛ 8) رعاية متعددة التخصصات - أخصائي أيض، طبيب أعصاب، طبيب وراثة، أخصائي تغذية، عامل اجتماعي، رعاية تلطيفية، اتصال مدرسة، دعم عائلة؛ 9) تقدمات حديثة - توسع فحص حديثي الولادة، تشخيص جينومي سريع (24-72 ساعة ممكن)، موافقة علاج جيني، علاجات جزيء صغير مستهدفة، استخدام رحيم موسع؛ 10) المستقبل - علاج mRNA، تحرير قاعدة، تحرير prime، أوليغونوكليوتيدات مضادة المعنى، علاجات جينية أكثر، فحص محسن، إمكانية علاج قبل الولادة.